埃博拉病毒疫苗的研究现状

日趋严峻的埃博拉疫情引起了广泛关注，可能有很多人想问，这么可怕的病毒，医学界在抗病毒药物和埃博拉疫苗方面的研究进展到底怎么样了，知乎网友VigorousCooler摘译了外文网站的相关文章，做了很好解答。

【1】灭活疫苗和亚单位疫苗

(1)1976年埃博拉出血热第一次爆发之后，就开始对病毒灭活做疫苗，发现灭活疫苗对豚鼠有保护作用，但是对非人灵长类没有保护作用；

(2)VLP疫苗，单独表达VP40就能形成一个个的空泡，研究人员采用的是VP40+GP+NP+RIBI佐剂，三次免疫后的动物再用致死剂量的病毒刺激可以100%存活。

【2】复制缺陷型病毒载体疫苗

(1)甲病毒和黄病毒复制子，甲型病毒的委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)复制子中替换EBOV的GP和NP，发现对小鼠有100%的保护。但同时免疫后小鼠的血清对致死剂量攻击的小鼠没有保护作用，提示可能是细胞免疫CTL起到了很大的保护作用。但是这种疫苗对猴子没有保护作用，最后只能把猴子进行安乐死。

(2)DNA疫苗，这种疫苗很安全，因为只在质粒里面表达出外源蛋白GP、NP。而且非常容易大量制备。小鼠的实验表明有100%的保护率，但是没有非人灵长类的实验数据。

(3)重组腺病毒为基础的载体，把重组腺病毒rAd5的一段基因替换成EBOV的GP和NP，发现对小鼠和非人灵长类具有100%的保护率，这也是第一次在非人灵长类中有100%保护率的疫苗。但该疫苗有一个问题就是，人群中60%都有对Ad5的免疫力；所以也有研究换用Ad26和Ad35载体的，并且开发的都是对多种丝状病毒都有作用的多价疫苗。P.S.rAd5的疫苗已经通过I期临床试验，被认为是安全和有免疫原性的。

(4)重组ZEBOVΔVP30(缺失VP30的重组扎伊尔型EBOV)，因为VP30是EBOV复制所必须的，通过反向遗传学拿掉这个基因的毒株，用来免疫小鼠，发现小鼠具有强烈的体液和细胞免疫应答，但是都不死(如果是野毒株的，这种小鼠肯定挂了)。遗憾没有非人灵长类的实验数据。

(了解反向遗传学可以戳只有病毒DNA或RNA的情况下是否能复制完整的病毒出来？中@子小的答案)

【3】复制型病毒载体疫苗

(1)重组牛痘病毒疫苗载体，用消灭过天花的牛痘苗作载体的疫苗，在其基因组中替换一段表达埃博拉病毒的GP，可溶性GP(sGP)，NP，VP35和VP40中的一种，发现只有替换GP的疫苗对豚鼠有保护作用(5只3存活)，随后的食蟹猴实验表明免疫后的猴子再用病毒刺激还是会发生病毒血症(表示病毒扩增起来了)最后猴子不得不被安乐死，这种疫苗也就没有随后的报道了。

(2)重组巨细胞病毒(CMV)疫苗载体，CMV具有种属特异性，也就是小鼠用的疫苗人不能用，反之亦然。这种疫苗在免疫三次后，小鼠在病毒攻击后还是能活，但也还能检测到病毒的复制。所以，还需要在猴子身上进行实验。

(3)重组副粘病毒为基础的载体，一种重组的人3型副流感病毒(HPIV3)——rHPIV3现在已经用来作为HPIV3和麻疹的双价疫苗。与上面两种不同的是，这一种是负链RNA病毒，而上两种都是DNA病毒。而修改后表达EBOV的GP和NP的rHPIV3用来免疫豚鼠的时候(HPIV3本身是常见的呼吸道病毒，所以免疫用的是鼻吸入的方式)，一个剂量就可以达到100%的保护，对于猴子则需要两剂量才能达到100%的保护。缺点是可能人群中对HPIV3本身的免疫力降低了这种载体对EBOV的保护率。

(4)重组水泡性口炎病毒(VSV)为基础的载体，这是一种很有前途的疫苗平台，EBOV基于这种平台的疫苗也是用反向遗传学开发的。而目前用于疫苗开发的VSV没有VSV本身的糖蛋白，所以人体对这种载体的免疫力比较弱，故而会对EBOV应答的比较好。这种疫苗只需要一剂量，就可以对豚鼠和非人灵长类达到100%的保护率，而且没有出现病毒血症。而该疫苗更进一步将GP继续替换成另一型的EBOV和马尔堡病毒(MARV)的GP，再把这三种载体混合后打倒非人灵长类体内，结果发现猴子对这三种病毒都有抵抗力，所以，今后的的发展方向是评价对这三种以外其他型别EBOV和MARV的保护效率。而且，检查实验的老鼠和猴子发现，抗GP的抗体起了主要的保护作用，而T细胞的细胞免疫作用不清楚。

(5)重组狂犬病毒为基础的载体，也是利用反向遗传学把狂犬病毒和EBOV的GP整合到一起，发现一剂量就对老鼠和猴子有100%的保护率。后续的免疫学检查也发现是GP的抗体起了主要的保护作用。这也很有意思，可以达到狂犬病和埃博拉出血热一块预防。

现在推动埃博拉疫苗进入符合GMP/GLP疫苗的生产阶段和执行I期和/或II期临床试验阶段的主要障碍在于资金资助。因为疫情通常都是在非洲中部零星的爆发，没有真正的商业市场，所以行业都没什么疫苗开发的兴趣。EBOV潜在的生物威胁是其免疫和治疗策略发展的动力。在非人灵长类上经过广泛的疫苗评价后的一些疫苗平台准备进行临床试验，其中最有前途的当属rAd5和rVSV。

所以，只能说这次埃博拉疫情爆发的有点早，如果这些疫苗已经经过II期临床试验的，那么这次爆发可能就可以用上了。

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